Al principio, vemos que Penny y Bernadette comparten muchos pasatiempos. Las dos disfrutan de cosas tradicionalmente femeninas como ir de compras, hacerse las uñas, salir y tener «charla de chicas». A medida que avanza la serie, su cercanía aumenta e incluso empiezan a trabajar juntas, lo que realsa más sus similitudes.
Amy se esfuerza por encajar con ellas y finalmente lo consigue. Sin embargo, hay más cosas que resultan más naturales con Bernadette, por eso Penny prefiere pedirle consejo sobre sus relaciones o sus dudas acerca de su carrera. En otras palabras, Penny y Bernadette tiene una dinámica más natural y menos conflictiva.
Como muchos ya se habrán dado cuenta, la devoción de Amy por Penny puede resultar algo preocupante e inapropiada. Al principio, a menudo hace comentarios sospechosos sobre lo unidas que están, y aunque no es su intención ofender a sus amigas, Penny y Bernadette con frecuencia acababan sintiéndose incómodas.
Amy hace continuamente cumplidos descarados a Penny, algunos de los cuales acaban consiguiendo el efecto contrario. Aun así, a pesar de su comportamiento obsesivo, los sentimientos de Amy hacia Penny son sinceros y su entusiasmo comprensible. Y puede que, a veces, entrañable.
Bernadette aparece en la temporada 3 como amiga y compañera de trabajo de Penny en Cheesecake Factory. Después de recibir su doctorado, Bernadette deja Cheesecake Factory para trabajar en una importante empresa farmacéutica.
En la temporada 8, Penny consigue trabajo como representante de ventas en la misma empresa farmacéutica de Bernadette. De hecho, es Bernie quien le consigue la entrevista de trabajo. Y Penny consigue el trabajo únicamente porque el entrevistador le tiene demasiado miedo a Bernadette. Sin embargo, Penny demuestra ser una buena vendedora con talento, y aunque al principio lo odia, acaba apreciando y gustándole su trabajo.
En la temporada 12, Bernadette se convierte en la jefa directa de Penny, pero su relación no cambia. En todo caso, las une más cuando Bernadette revela que tiene una buena opinión de las habilidades profesionales de Penny. Las dos tienen problemas debido a la personalidad prepotente de Bernie, pero nunca dejan que eso interfiera en su amistad.
Aunque Penny pasa muchas horas al día con Bernadette en el trabajo, pasa la mayor parte de su tiempo libre con Amy. Debido en gran parte a que son vecinas desde la temporada 10, cuando Amy se mudó con Sheldon al que era hasta ese entonces el departamento de Penny. También pasan los fines de semana juntas y como sus parejas, y después esposos, son los mejores amigos, los cuatro tienen muchas actividades juntos.
En la temporada 6, los cuatro tienen una noche de juestos juntos, que las chicas ganan sin problemas. En la temporada 9, las dos parejas van juntas a una cabaña en el bosque. El vínculo entre Penny y Amy no hace más que reforzarse con los años, aunque las dos no tienen nada en común, pero se complementan bastante.
